Amélioration du "matching" de greffe
L’équipe, composée de Laurent Mesnard, Hugues Richard de l’ISCD accompagnés de notre ingénieur génomique Pierre Delaugere, travaille sur l’implémentation d’une méthode dite d’allogenomics permettant de réduire la perte de greffon.
Les objectifs du projet
- Améliorer le « matching » ou l’attribution des greffons lors de la greffe et augmenter l’efficacité des greffes de rein et leur durée, limitant ainsi les coûts pour la société et augmentant la qualité de vie des patients
- Implémenter la médecine génomique en transplantation et néphrologie et de réduire les durées de séquençage à quelques heures
- Aboutir à une carte de transplantation génomique pouvant être générée pour chaque paire donneur et receveur
Contexte du projet
Malgré l’amélioration des traitements immunosuppresseurs 40% des greffes de rein sont perdues dans les dix années post-transplantation. Non pris en compte dans l'attribution des reins, des loci « non-HLA » influencent pourtant la réponse immune de greffe contre le greffon. L’équipe, composée de Laurent Mesnard, Hugues Richard de l’ISCD accompagnés de notre ingénieur génomique Pierre DELAUGERE, travaille sur l’implémentation d’une méthode dite d’allogenomics permettant de réduire la perte de greffon et de mieux matcher les donneurs et receveur. Cette méthode dans sa première version calcule un score personnalisé de risque de rejet chronique propre à chaque paire de D/R et permet une attribution des greffons basée sur les données de leur génome et non restreint au locus HLA. L’équipe développe une amélioration de cette méthode tenant compte cette fois de la présentation HLA avec une information qualitative des protéines pouvant être responsables de la réponse immunitaire. L’équipe teste par la même occasion l’intérêt de l’allogenomics pour d’autres types de greffe (greffe de moelle).
Etat de l’art
L’équipe a décrit la première méthode évaluant l’incompatibilité génomique entre donneur et receveur et de facto potentiellement le « matching » ou l’appariement des greffon rénaux basée sur l’information génomique initiale. La méthode (Mesnard et al, PLoS Comput Biol, 2016) génère un alloscore corrélé à la perte chronique des greffons. La méthode a été validée de manière indépendante en 2019 par une autre équipe sur une étude rétrospective (Reindl-Schwaighofer R et al, Lancet, 2019).
L’objectif recherché vise par la suite à améliorer la méthode en intégrant par exemple l’information de présentation peptidique par le HLA (comme un déterminant additionnel de l’alloscore) et à rendre plus accessible la méthode pour les centres de greffe afin de faciliter des validations prospectives.
Le but de l’allogenomics est aussi d’améliorer la compréhension du rejet chronique de greffe en proposant l’identification commune de signature allogénomique sur de grands ensembles de patients.
A moyen terme une méthode bio-informatique spécifique aux patients transplantés pourrait faciliter l’accès à une information génomique personnalisée exhaustive. Celle-ci, basée sur l’intégration des données génomiques Donneur/Receveur (D/R), pourrait proposer une évaluation du risque des évènements post greffe en plus de l’alloscore. Cette information est pour l’instant seulement modélisée au cas par cas chez les receveurs par donneurs vivants principalement par notre équipe, et n’est pas encore décrite pour les greffes par donneurs cadavériques pour des raisons pratiques et de vitesse d’accès au séquençage.
Les infections sévères, le diabète post transplantation, les dyslipidémies sévères post-greffe, le risque cardiovasculaire, les évènements carcinologiques et enfin le rejet de greffe chronique sont des évènements post greffes importants et diminuant la survie du malade et du greffon. Leurs déterminismes génomiques méritent d’être évalués à l’aulne de l’effet des variant rares ou communs portés par chaque receveur. De même et plus simplement, il serait aussi possible de réévaluer l’origine de la néphropathie ayant mené à l’insuffisance rénale chronique terminale (IRCT), ce par l’étude des variant pathogéniques trouvés chez le receveur.
Solutions technologiques
Les solutions technologiques reposent sur la mise à disposition du calcul de l’alloscore au vu de son utilisation en pratique clinique sur différents supports, démonstration par un serveur web pour quelques paires de patient et la mise en place d’une API pouvant générer le calcul de l’AMS sur des cluster distants.
